Alterações Mitocondriais em Doenças Hepáticas Gordurosas

As doenças do fígado estão se tornando um problema de saúde cada vez mais prevalente, especialmente após o controle das hepatites virais. As principais causas dessas doenças mudaram para fatores não transmissíveis, como o consumo excessivo de álcool, doenças metabólicas, exposição a xenobióticos e lesão hepática induzida por medicamentos . A crescente prevalência mundial de obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) criou uma base para uma nova sindemia, potencialmente levando a resultados adversos em doenças hepáticas.   Por exemplo, a obesidade e o DM2 compartilham características epidemiológicas e fisiopatológicas com a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), incluindo deposição ectópica de gordura, fluxos metabólicos alterados e resistência à insulina , todas ligadas a um metabolismo energético anormal. No tecido adiposo, a disfunção mitocondrial compromete o armazenamento de triglicerídeos mediado por insulina, causando transbordamento de lipídios para outros tecidos , incluindo o fígado. Isso contribui para o acúmulo de lipídios hepáticos, iniciando mudanças dinâmicas na função mitocondrial e promovendo a progressão da esteatose hepática não alcoólica (DHGNA) para esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e fibrose/cirrose hepática.   Papel Fisiológico das Mitocôndrias   As mitocôndrias hepáticas desempenham um papel crucial na produção de energia por meio da oxidação de substratos como aminoácidos, piruvato e ácidos graxos, um processo intimamente ligado à fosforilação oxidativa (OXPHOS). Este acoplamento é ajustado por diversos fatores circulantes e intra-hepatocelulares e é medido pela taxa de controle respiratório (RCR).   O piruvato da glicólise é transformado em acetil-CoA pela piruvato desidrogenase e oxidado no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Os ácidos graxos são metabolizados pela β-oxidação , um processo que, durante o jejum, resulta na geração de corpos cetônicos utilizados como fonte de energia por tecidos extra-hepáticos. A FAO mitocondrial é regulada por fatores de transcrição como PPARα, PPARβ/δ e FoxA2, e por proteínas desacetilases dependentes de NAD+ (sirtuínas). Além da produção de energia, as mitocôndrias hepáticas são essenciais em processos anabólicos como a gliconeogênese e a lipogênese , assim como na síntese de ácido biliar a partir do colesterol.   Além das funções metabólicas, as mitocôndrias hepáticas participam da sinalização celular, gerando espécies reativas de oxigênio (ERO) que ativam fatores de transcrição, como o Nrf2, essenciais para respostas antioxidantes e biogênese mitocondrial. Elas também ativam a resposta da proteína mitocondrial desdobrada, induzindo a translocação de fatores de transcrição ao núcleo . As mitocôndrias hepáticas contêm enzimas CYPs, como CYP1A2 e CYP2E1, que metabolizam substâncias como acetaminofeno, etanol e ácidos graxos, destacando sua importância na detoxificação e no metabolismo de xenobióticos.   Alterações Mitocondriais Hepáticas   A funcionalidade mitocondrial em doenças metabólicas, como a obesidade e a esteatose hepática, é crucial para entender a proteção hepática e a progressão da doença. Em obesos sem esteatose, a respiração mitocondrial aumentada pode retardar a progressão para esteatose hepática . No entanto, em obesos com esteatose hepática não alcoólica (NAFL), a capacidade mitocondrial é variada , e a disfunção mitocondrial precoce está associada a menor controle respiratório e maior estresse oxidativo.   Nos estágios avançados de esteatose hepática não alcoólica (NASH), há uma redução na capacidade de fosforilação oxidativa e aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS), resultando em danos oxidativos e defesas antioxidantes diminuídas. Em doenças hepáticas gordurosas induzidas por xenobióticos, a esteatose microvesicular e macrovacuolar está associada a alterações mitocondriais específicas, e a exposição prolongada a substâncias tóxicas pode levar à progressão para esteato-hepatite e cirrose, com a variabilidade na resposta influenciada por predisposições genéticas.   Implicações Terapêuticas   O déficit calórico e a cirurgia bariátrica são eficazes para tratar distúrbios metabólicos, reduzindo a gordura hepática e promovendo adaptações mitocondriais protetoras . Dietas cetogênicas de curto prazo diminuem a gordura hepática em indivíduos obesos, associando-se a mudanças metabólicas positivas. A cirurgia bariátrica aumenta a capacidade mitocondrial hepática e reduz o estresse oxidativo, com evidências principalmente provenientes de estudos em roedores.   Além disso, o exercício físico melhora a função mitocondrial no fígado e no músculo esquelético , reduzindo a gordura hepática . Tratamentos farmacológicos, como a metformina e os agonistas de hormônio tireoidiano, são explorados para restaurar a função mitocondrial e tratar a NAFLD, embora existam riscos, como a hipertermia.   Novas abordagens, incluindo agonistas duplos que atuam nos receptores de GLP-1 e glucagon , mostram potencial para tratar a NAFLD, combinando perda de peso com melhorias na funcionalidade mitocondrial hepática. É essencial monitorar pessoas com NAFLD submetidas a novos tratamentos para evitar toxicidade mitocondrial e outras complicações hepáticas.   Prática Clínica    No tratamento de doenças hepáticas gordurosas, é crucial adotar uma abordagem integrada que inclua a avaliação regular da função mitocondrial hepática. Isso pode ser alcançado utilizando técnicas não invasivas emergentes para monitorar de perto a evolução temporal da doença e os efeitos de medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Além disso, investir em pesquisa contínua sobre novos biomarcadores, como vesículas extracelulares e mitocôndrias circulantes, pode oferecer insights valiosos sobre o impacto específico de xenobióticos nas alterações mitocondriais associadas à NAFLD. Esses avanços não só ampliarão o conhecimento fisiopatológico das mitocôndrias, mas também facilitarão o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas, visando restaurar eficazmente a função mitocondrial defeituosa para melhorar os desfechos clínicos dos pacientes com doenças hepáticas gordurosas.   Continue Estudando...   Sugestão de estudo : Eixo Intestino-Fígado: O Papel do Intestino na Saúde Hepática   Sugestão de estudo : Doença hepática gordurosa não alcoólica: o que é, fatores de risco e classificação   Sugestão de estudo : Consumo de Ultraprocessados na Doença Hepática   Referências Bibliográficas   FROMENTY, Bernard; RODEN, Michael. Mitochondrial alterations in fatty liver diseases .   Journal Of Hepatology , [S.L.], v. 78, n. 2, p. 415-429, fev. 2023. Elsevier BV.